华东师范大学第二附属中学创建于1958年，1963年被确定为上海市教育局直属重点中学。1978年被确定为上海市唯一一所教育部直属重点高中，1979年被确定为联合国教科文组织“亚洲教育革新为发展服务计划联系中心”（APEID）成员单位。2002年学校整体东迁到浦东张江高科技园区。2020年4月，华东师范大学与普陀区人民政府签署了合作举办华东师范大学第二附属中学普陀校区协议，开启区校合作新起点，自此华二重回普陀。同年9月华二普陀校区正式开学。

普陀校区临时校址位于普陀区铜川路1189号，地处普陀区核心地带，交通便利，地铁15号线直达。校园空间布局合理，建筑风格典雅，红墙白窗，书香满园，树木成荫。校园设计注重人文关怀，为师生们营造适宜的学习、工作、生活环境。

普陀校区和华东师大二附中其他三个校区一样，都是二附中大家庭中的一员。学校秉承二附中“卓越教育”理念与传统，管理团队一体化、育人模式相同、教育教学同步、优质资源共享，同时依托大学，充分发挥华东师大教育研究和学科发展的优势，指导学校特色课程开发、教科研实践、师资培训和学校文化建设，共享大学资源。